重症感染抗菌治疗: 认知误区与改进策略_江西省日力光电设备有限公司

1 重症感染，“重症”之本质

重症感染不同于基础疾病严重，是病原体感染所致的炎症反应之重，实际上是一种严重的临床综合征，包括脓毒症、休克、多器官功能衰竭等。虽然严重创伤、烧伤、胰腺炎、中毒、缺氧等非感染性因素也可引起脓毒症，但病原体感染是主要的。重症感染与病原体的毒力(virulence)、数量以及机体的免疫状态等密切相关，通常致病力越强的病原体，直接损伤宿主细胞和组织的能力越强，炎症表现越为严重; 侵入人体的病原体数量越大，释放的毒力因子越多，导致的炎症反应也就越强烈，器官损伤也会更严重。而免疫状态的异常，会导致机体识别和清除病原体功能障碍，进而引起感染的持续和扩散; 免疫反应失衡也可导致过度的全身炎症反应。因此，重症感染诊治的重点是针对病原体的精准抗菌治疗以及机体免疫状态的调节和生命支持。

流行病学数据显示 [2]，肺部感染是重症感染最常见的病因，其次是腹腔感染，血流感染和泌尿系统感染分列三、四位。除此之外，坏死性筋膜炎、蜂窝织炎等皮肤和软组织感染，脑膜炎、脑脓肿等中枢神经系统感染以及感染性心内膜炎等也常常表现为重症。

2 重症感染与耐药菌

随着抗菌药物的广泛使用，近年耐药菌株检出率越来越高，特别是耐碳青霉烯革兰阴性杆菌，如耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌(CRAB)、肺炎克雷伯菌(CRKP)、铜绿假单胞菌(CRPA)等，给感染诊断和抗菌治疗带来极大困难。检出以上耐药菌株的患者很多病情危重，而且入住 ICU 的比例很高，是否提示耐药菌更容易导致重症感染?

实际上，获得性耐药是抗菌药物选择性压力的必然结果。临床分离菌株的耐药性越高，提示菌株经抗菌药物反复选择和传代的次数越多。病原体的毒力基因会在不断的传代过程中逐渐丧失，因此，随着细菌获得性耐药越来越高，致病力会越来越弱，这是生物进化的规律。患者本身体内很少有机会携带上述高度耐药菌株，也不会因为入院后短期内使用广谱抗菌药物就能选择出来，故患者微生物标本培养检出的这些耐药菌株大多来自医疗环境尤其是 ICU 环境表面的常驻菌，通过接触传播导致机体内定植或污染微生物标本。由于这些耐药菌株的毒力基因大多已经丧失，除了侵入无菌部位仍可导致严重感染外，在非无菌部位即使大量生长繁殖，也可以无明显炎症反应甚至完全不发生感染。荟萃分析发现 [3]，替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染或无效，以及近年来很多入住 ICU 的气管插管患者，经无菌吸痰管吸出的下呼吸道分泌物反复培养检出大量 CRAB 或 CRKP 等耐药革兰阴性杆菌，但未经体外敏感抗菌药物治疗，肺部感染控制良好出院，都已充分说明这些耐药菌株对呼吸道的低致病力 [4]。

相反，敏感菌株的致病力则普遍很强，因为其营养要求高、环境适应能力弱，不易发生交叉传播而反复传代，故原始毒力基因得以保留，更容易引起重症感染。研究发现 [5]，与 CRKP 相比，敏感的肺炎克雷伯菌菌株更容易引起严重的肺脓肿和肝脓肿，这就是为什么临床常见的金葡菌血流播散性肺脓肿、尿源性大肠埃希菌脓毒症、肠杆菌科细菌所致腹腔感染、肺炎克雷伯菌肝脓肿或肺脓肿等重症感染所检出的病原绝大多数是非常敏感菌株的原因。

因此，微生物标本的检出结果只能称为临床分离菌株(clinical isolate)，不等于病原菌(pathogen)，即感染责任菌。对于微生物标本检测结果，临床医生要有解读的意识，应不断提升专业解读能力，极力避免现今非常普遍的见菌找药、“治菌”不治病现象。然而，感染责任菌与污染菌 / 定植菌的鉴别并不容易，需结合标本类型、采样方式、先前抗菌药物使用及其品种、检出菌种是否为该部位常见感染菌、培养阳性报警时间、是否反复检出以及与采样前在用抗菌药物的药敏结果矛盾现象等综合分析。通常，检出敏感菌株可靠性较好，检出耐药菌株则耐药性越高可靠性越差。由于耐药菌株易发生接触传播，因此需要重视院感防控，保证相关措施切实到位，以减少因交叉传播发生无菌部位感染，或反复检出耐药菌株而误导用药。

此外，棒状杆菌、微球菌、丙酸杆菌、枯草杆菌以及超过 80% 的凝固酶阴性葡萄球菌是血培养常见污染菌，因皮肤和环境定植而污染且致病力极低，要避免误用抗菌药物。另外，有些病原体虽然含有原始毒力基因，但长期生物进化导致不同微生物对于不同人体部位的侵袭力差异很大，如大肠埃希菌对腹腔、尿路等部位均有很强致病力，但对肺组织缺乏致病性; 念珠菌可引起血流、腹腔等感染，但对尿道致病力较弱，对肺组织几无致病力，故呼吸道标本检出念珠菌不推荐使用抗真菌药物 [6-7]。临床医生还须特别重视抗菌治疗反应的评估和患者随访，进一步判断微生物标本检测结果的可靠性，从而积累临床经验。

3 切实重视微生物标本的规范采样送检

靠的病原学诊断是重症感染实施目标性抗菌治疗、提高治疗成功率的基础，也是调整抗菌治疗方案的重要依据。因此，首剂抗菌药物治疗前留取合格的微生物标本是感染诊治的基本原则，可大幅度提高培养阳性率和结果可靠性 [8]。但我国住院患者入院前在院外及门急诊已经普遍使用过抗菌药物，入院后接受首剂抗菌治疗之前采集微生物标本占比也很低 [9]。究其原因，首先是各级医生对病原学诊断的重要性认识依然不足，在抗感染治疗实际工作中过度依赖抗菌药物品种的不断升级或过度联合使用; 其次，一些临床医生认为病原学检测流程会延误用药时间，实际上从开立检验医嘱到标本采集完毕一般不超过 5 min，况且研究表明抢先抗菌治疗并不能改善患者的预后 [10]; 再者，有医生因为患者已经在院外或门诊接受过抗菌治疗，可能已影响病原学检测结果而放弃收住病房后抗菌治疗前送检，从而失去最后一次可能明确病原诊断的机会。为了提高目标性抗菌治疗比例和治疗成功率，提升感染诊治水平，各级临床医生必须重视抗菌治疗前有样必采送病原学检验。为此，2021 年我国开展提高住院患者抗菌药物治疗前病原学送检率的全国专项行动，目前已经超过 2 年，但实际成效并不明显，2023年第二季度 1139 家哨点医院抗菌药物治疗前指向性病原学送检率平均仍只有 39.8%。

要获取可靠的病原学诊断，除了抗菌用药前采集标本，还须保证微生物标本的采集质量以及标本运送的及时性。现今痰标本依然是我国大多数医院最常见的临床微生物标本，且多数是晨痰，这是完全错误的留样，必须纠正为入院后工作时间内在医护人员直视下留取合格标本并立即送实验室，否则更难有抗菌治疗前标本，也无法 2 h 内送达实验室得到及时处理，导致肺部感染常见的营养要求较高的苛养菌和其他敏感菌株难以检出，定植菌和耐药菌株则较易检出，误导抗菌药物选择 [8]。微生物实验室应开展流程改造保障 24 h 不间断接收并马上处理微生物标本。血标本、CSF、穿刺液等无菌标本的检测结果相对可靠，尤其是术中标本和组织标本，应尽量多送。但采集血培养标本时皮肤消毒不规范仍会造成毛囊定植菌通过针头污染导致假阳性，经留置导管采集血培养标本或经引流管留取 CSF 也容易发生污染，导致耐药革兰阴性杆菌特别是 CRAB 或 CRKP 假阳性，严重误导多黏菌素、替加环素等超广谱抗菌药物错误使用。因此，医院应建立微生物标本规范送检制度和标准操作流程，避免晨痰晨尿及经留置导管采集血培养标本，禁止通过腰大池引流管或脑室外引流管留取 CSF 培养标本。

综上所述，病原学检测结果与医疗流程、标本采集、保存、运送、检验等各环节密切相关。为切实提高病原学诊断质量，笔者通过一系列流程改造和信息技术的应用，建立了一套微生物标本送检的全流程信息化管控系统，成效卓著 [11-12]，希望可供各地医疗机构参考借鉴。

4 目标性抗菌治疗策略

对于病原学诊断明确的目标性抗菌治疗方案，对目标病原菌针对性强以及能达到有效组织药物浓度是首要原则。目前很普遍的误区是过度选择广谱抗菌药物或联合使用方案治疗敏感菌重症感染。临床实践表明，甲氧西林敏感金葡菌血流感染单用头孢菌素类、克林霉素、万古霉素或利奈唑胺抗菌效果都很可靠，急性肠穿孔引起复杂性腹腔感染、尿源性大肠埃希菌脓毒症单用碳青霉烯或含酶抑制剂复合制剂效果确切，鹦鹉热衣原体肺炎单用多西环素或莫西沙星效果良好，军团菌肺炎单用氟喹诺酮疗效满意。

对于非无菌部位微生物标本检出耐药菌株的患者，建议先观察、多评估，即使与感染相关，由于耐药菌株致病力的大幅降低，大多也不至于发生脓毒症。如患者确实存在脓毒症表现，也要首先考虑存在其他部位感染或不能被培养检出的敏感菌株的感染，不应随意根据培养结果使用抗菌药物。对于血、CSF 等无菌标本培养检出耐碳青霉烯革兰阴性杆菌，笔者的经验是立即随同护士一起严格消毒后规范采集无菌体液新鲜标本重新送检(避免经导管采集标本)，次日主动询问实验室，如果没有细菌生长即提示之前的培养结果极大可能为污染所致，可避免单纯依据检验结果的“治菌”现象。有不少患者在药敏试验结果出来时炎症指标已经显著好转(特别是降钙素原)，采样之前并未使用体外敏感抗菌药物，这种情况我们应该相信患者的临床表现，而阳性检测结果则是采集标本时受到了污染所致。

近年来我国出台了许多感染方面的专家共识，由于缺乏对临床医疗流程的了解、临床分离菌株来源和结果解读能力，对于检出耐药菌株情况错误推荐超广谱抗菌药物多药联合使用，严重误导广大临床医生合理用药，危害极大，必须擦亮眼睛，透过现象看本质，避免被误导。根据现有文献依据，即使培养检出耐药菌株，联合用药并不总是能提高临床疗效。随机对照研究 [13] 显示，美罗培南单药治疗呼吸机相关性肺炎与联合环丙沙星方案比较，两组 28 d 病死率、临床有效率、细菌清除率以及入住 ICU 天数和整体住院时间差异无统计学意义。荟萃分析 [14] 发现，除了与碳青霉烯联合之外，多黏菌素与其他抗菌药物联合治疗碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌感染的病死率并没有降低。国外专家共识 [15] 意见-多黏菌素联合其他抗菌药物治疗耐碳青霉烯革兰阴性杆菌感染的临床疗效并没有足够证据显示较多黏菌素单独更好。荟萃分析 [16-17] 还发现，头孢他定阿维巴坦单药治疗包括血流感染在内的各类 CRKP 感染的临床有效率和 30 d 病死率均较多黏菌素为主的联合用药方案更优。CRAB、CRKP 等耐药菌颅内感染，单独鞘注或脑室内注射多黏菌素效果确实，联合静脉使用多黏菌素并不能提高效果，笔者近年已积累了数十例单独局部使用救治成功病例。因此，在选择目标抗菌方案时，应根据患者的具体情况、用药情况、病原体类型及敏感性等因素综合考虑，以制定最佳的治疗方案，努力追求精准选用抗菌药物，而不是广谱、联合使用，减轻耐药选择压力。

5 经验性抗菌治疗策略

在未能获得病原诊断及药敏结果或无样可采时，应根据患者的感染部位、基础疾病、发病情况、抗菌药物用药史及治疗反应等综合分析，评估可能的病原体，并结合当地细菌耐药性监测数据，制定适宜的经验性抗菌治疗方案。熟悉不同感染部位最常见的病原体即病原谱，是制订经验性抗菌方案的第一步。现今很多医生认为，随着近 80 年的抗菌药物广泛使用，病原谱已经发生明显改变，但临床实际情况并非如此。比如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和敏感肺炎克雷伯菌依然是社区获得性肺炎(CAP)最常见的典型病原体 [18]; 口咽部分泌物微误吸和上消化道内容物大量吸入是医院获得性肺炎(HAP)的主要原因，而肺炎克雷伯菌和口腔厌氧菌是吸入性肺炎最常见的病原菌 [19]; 急诊就诊的血流感染患者，链球菌、肠杆菌科细菌占绝大多数 [20]; 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌仍旧是腹腔感染的最主要病原体 [21]; 泌尿系统感染绝大多数仍由大肠埃希菌引起 [22]，肠球菌和念珠菌则多为抗菌药物使用后优势生长的定植菌。

对于结合当地细菌耐药性监测数据制定初始经验性抗治疗方案，实际上是临床实践中的一个伪命题。由于抗菌药物使用后标本占比过大、送检标本质量、病原学检测方法等对临床微生物监测数据准确性影响极大，导致近年的细菌耐药监测数据与临床实际存在巨大差异，因此，临床医生需要客观分析、谨慎参考。

对于重症感染的初始经验性抗菌治疗的降阶梯治疗策略 [23]，虽然在理论上是合理的，但在现实的重症感染诊治中，由于大多数患者无法获得可靠的病原学诊断，“给药容易停药难”的现象很普遍，由此导致有限医疗资源的浪费并加剧细菌耐药发展。迄今为止以降阶梯治疗为目标的临床研究，也多因无法获得可靠的病原学依据而不能实现降阶梯 [24-25]。此外，“广覆盖”使用抗菌药物，也使临床医生难以积累经验及提高感染诊治水平。

如何既避免“广覆盖”，又不降低治疗成功率，把握有效治疗和过度用药的平衡，是初始经验性抗感染治疗的策略所在。笔者总结数十年感染诊治临床经验，在 2011 年就提出了初始经验性抗菌药物选择策略的“概率理论”和“四步曲”[26]: 第一步是通过对患者基础情况、感染源、感染途径等的综合分析缩小目标病原菌范围; 第二步是在采集微生物标本送检后针对大概率的目标病原体实施精准用药; 第三步是在抗菌治疗 3 d 左右全面评估抗菌效果，如果感染好转，只需继续单一用药甚至降阶梯; 第四步，如初始抗菌效果不理想(须注意，炎症指标是评估抗菌治疗早期反应的可靠证据，影像学的出现和吸收都是滞后的)，要全面查找非抗菌药物因素，再做出抗菌治疗方案的调整。笔者近十年来超 4 000 例疑难及危重感染会诊经历，深刻体现了上述概率理论和策略的正确性和可行性。

6 重视重症感染的综合处理

影响抗菌效果因素还包括感染灶是否得以有效清除、引流是否充分、营养状态是否得以纠正、是否存在导管相关感染或抗生素相关性肠炎、反流误吸的综合防控是否到位、药物组织浓度是否足够等。如果以上影响因素没得以纠正，即使 “广覆盖” 联合使用抗菌药物也是徒劳的。

有效清除感染源是控制感染的基础。一项对 1 549 例重症感染患者的回顾性分析发现，在感染源未清除情况下，即便充分抗菌治疗也只能缓解全身炎症反应 [27]，因此，手术治疗比抗菌药物更为有效，能明显改善患者的预后。另一项对 1 036 例腹腔重症感染患者的前瞻性研究 [28] 表明，清除感染源的时间与病死率呈负相关，感染源清除越早，病死率越低。对于各类脓肿、脓胸、复杂性腹腔感染等重症感染，除积极抗菌治疗外，穿刺引流、保持脓液引流通畅至关重要。对于植入物术后重症感染，必须手术彻底清创并去除植入物，在此基础上适当抗菌治疗方能有效。

反复误吸是老龄、脑血管意外和术后等患者肺部感染发生、迁延不愈以及感染反复的最常见因素，是患者长期驻留病房、ICU 人满为患的重要原因。对于该类患者，切实做好误吸的综合防控防止吸入性肺炎发生是关键，而不是依赖抗菌药物。笔者调查发现“鼻胃管+泵推”的错误鼻饲方式是现今我国反复发生反流误吸的最常见原因，因此，纠正经鼻胃管鼻饲，推广鼻空肠管或经皮空肠造瘘的幽门后置管鼻饲，减少泵推，是切实降低反流误吸的关键措施。笔者的临床经验是床旁徒手盲置鼻肠管成功率非常高，只要将鼻肠管固定不短于 75 cm(成人)，90% 以上都能在1~2 h 内通过胃肠蠕动自行进入空肠预定位置，此观点迄今已经得到不少国内外文献的支持 [29-30]。

随着侵入性操作的日趋普遍，各种导管相关感染日益增多。对于导管相关感染，首先在于预防，每天评估留置导管的必要性、尽早拔管，其次是选择合适的置管部位和导管等。一旦发生临床高度疑似或病原确诊的导管相关血流感染，第一考虑的是立即拔管。如存在原发感染灶的继发性导管相关血流感染，则需在拔管前提下予以必要的抗菌治疗。过长时间留置导尿管发生导管细菌定植是必然的，不管尿液培养阴性、培养出大肠埃希菌还是念珠菌等，多数情况下不需要抗菌用药，适当增加液体量保证每天足够的尿液冲洗即可，必要时更换导尿管。除此之外，液体管理、营养补充、改善机体免疫功能、及时引流胸水促进肺复张等，都是有效控制重症感染需要关注的焦点。

感染治疗的策略所在。笔者总结数十年感染诊治临床经验，在 2011 年就提出了初始经验性抗菌药物选择策略的“概率理论”和“四步曲”[26]: 第一步是通过对患者基础情况、感染源、感染途径等的综合分析缩小目标病原菌范围; 第二步是在采集微生物标本送检后针对大概率的目标病原体实施精准用药; 第三步是在抗菌治疗 3 d 左右全面评估抗菌效果，如果感染好转，只需继续单一用药甚至降阶梯; 第四步，如初始抗菌效果不理想(须注意，炎症指标是评估抗菌治疗早期反应的可靠证据，影像学的出现和吸收都是滞后的)，要全面查找非抗菌药物因素，再做出抗菌治疗方案的调整。笔者近十年来超 4 000 例疑难及危重感染会诊经历，深刻体现了上述概率理论和策略的正确性和可行性。

6 重视重症感染的综合处理

影响抗菌效果因素还包括感染灶是否得以有效清除、引流是否充分、营养状态是否得以纠正、是否存在导管相关感染或抗生素相关性肠炎、反流误吸的综合防控是否到位、药物组织浓度是否足够等。如果以上影响因素没得以纠正，即使“广覆盖”联合使用抗菌药物也是徒劳的。

反复误吸是老龄、脑血管意外和术后等患者肺部感染发生、迁延不愈以及感染反复的最常见因素，是患者长期驻留病房、ICU 人满为患的重要原因。对于该类患者，切实做好误吸的综合防控防止吸入性肺炎发生是关键，而不是依赖抗菌药物。笔者调查发现“鼻胃管 + 泵推”的错误鼻饲方式是现今我国反复发生反流误吸的最常见原因，因此，纠正经鼻胃管鼻饲，推广鼻空肠管或经皮空肠造瘘的幽门后置管鼻饲，减少泵推，是切实降低反流误吸的关键措施。笔者的临床经验是床旁徒手盲置鼻肠管成功率非常高，只要将鼻肠管固定不短于 75 cm(成人)，90% 以上都能在 1~2 h 内通过胃肠蠕动自行进入空肠预定位置，此观点迄今已经得到不少国内外文献的支持 [29-30]。

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